作者：上海交通大学胰腺癌诊治中心、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科 毛铁波 崔玖洁 王理伟
具有胚系BRCA1和（或）BRCA2突变（gBRCAm）的胰腺癌患者，在之前的研究中显示出对PARP抑制剂奥拉帕利敏感。 POLO研究是第一项基于生物标志物评估PARP 抑制剂奥拉帕利用于胰腺癌维持治疗效果的III期临床试验。
POLO是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入具有gBRCAm的转移性胰腺癌患者，且患者已经接受≥16周的一线铂类药物方案治疗，未出现进展。受试者3：2随机分配至O组（奥拉帕利，300 mg bid 维持治疗）或 P组（安慰剂对照）；治疗从末次铂类药物化疗后4~8周后开始，直至出现进展或不可接受的毒性。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。
共筛选3315例患者，其中 247 例（7.5%）具有gBRCAm，随机化154例（O组 92，P组 62），151位患者接受治疗（O组 90，P组 61）；组间患者基线特征一致（O/P）（中位年龄57/57，男性比例58%/50%，ECOG体力状态 0 分比例71%/61%）。共分析104例，O组相对P组显著改善PFS（7.4个月对3.8个月，HR=0.53，P=0.0038，图）；治疗第6个月，O组中无进展患者百分比是P组的两倍。中期分析总生存期（46％），HR=0.91（P= 0.68）。两组分别有40％（O 组）和 23%（P 组）发生3级及以上不良事件（AE），分别有5.5％（O 组）和1.7％（P 组）的患者停止治疗。
图 POLO 研究无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线
奥拉帕利用于具有gBRCAm且一线接受铂类药物治疗无进展的转移性胰腺癌患者的维持治疗，能够显著改善PFS，且安全性较好。POLO研究是第一项基于分子标志物选择胰腺癌患者治疗的III期临床试验（临床试验信息：NCT02184195）。
多数胰腺癌患者初诊时就已失去手术治疗机会，近年来，转移性胰腺癌的治疗虽有进展。但标准治疗药物的选择依旧停留在以5-FU类和吉西他滨为主的化疗方案。FOLFIRINOX 标准方案和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇分别带来了11个月和8.5个月的中位总生存期，缓解率分别为31.6%和23%，且两个方案均存在较大的不良反应，标准治疗后的后续方案选择较为匮乏。2019年ASCO带来的POLO研究为捉襟见肘的现状带来改变，基于生物标志物个体化治疗胰腺癌的时代正在徐徐开幕。
目前，PARP抑制剂奥拉帕利获批在具有BRCA基因突变的卵巢癌和乳腺癌中多线的维持治疗，而在胰腺癌人群中有约 4%~7%的患者具有BRCA基因（包括 BRCA1和BRCA2）突变，对于BRCA基因突变的胰腺癌细胞，PARP 抑制剂能够通过影响DNA损伤修复，使肿瘤细胞特异性死亡。在POLO研究中，研究者基于前期研究——具有胚系BRCA基因突变的转移性胰腺癌患者一线接受铂类药物方案化疗往往效果较野生型的患者更好——结合PARP抑制剂较好的安全性，将针对BRCA基因突变的PARP抑制剂应用到胰腺癌的维持治疗中并取得了成功。研究采用了两个严苛且重要的纳入标准：具有胚系BRCA基因突变且须在一线铂类药物方案标准治疗过程中未出现进展，研究中共有 21.7%（43/198）的患者在一线治疗中出现进展而无法随机化。因此，本项POLO研究奥拉帕利维持治疗组获得的7.4 个月的中位PFS，同时带来了生存获益，与安慰剂组相比，奥拉帕利使疾病进展风险降低了47％（HR=0.53）；一年后，接受奥拉帕利治疗的患者中有33.7％没有出现疾病进展，而接受安慰剂的患者为14.5％。两年后，接受奥拉帕利治疗的患者中有22.1％无癌症进展，而服用安慰剂的患者为9.6％。
在卵巢癌中，奥拉帕利的适应证从三线治疗失败后治疗到获批一线维持治疗，结合奥拉帕利在这部分胰腺癌患者中的获益，有理由将其角色再次放大。在今后的研究中，奥拉帕利联合铂类药物一线治疗具有胚系 BRCA基因突变的转移性胰腺癌患者未尝不可尝试。在未来，随着免疫检查点抑制剂和其他靶向药物研究在胰腺癌中的进展，必然会有更多的药物通过联合甚至像其他瘤种一样单用于胰腺癌的多线治疗中。
更关键的是POLO研究是胰腺癌中首个基于生物标志物的靶向治疗显著获益的III期临床研究，开启了胰腺癌个体化精准治疗的时代。
在免疫治疗方面，尽管由于胰腺癌的免疫抑制微环境，而被认为对免疫疗法具有抗性，破坏这种免疫抑制网络，并促进细胞抗肿瘤活性仍可能提供新的治疗机会。目前已知胰腺癌人群中的dMMR比例很低，且免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌的临床研究并未获得成功，但最近的临床前数据显示，免疫治疗联合靶向胰腺癌间质的细胞毒药物可能增加治疗效果，在转移性胰腺癌患者中加入免疫检查点抑制剂的联合治疗具有潜在作用。CAR-T细胞疗法也提供了未来利用免疫应答的替代方法，在未来相关的临床研究值得期待。
超过 90%的胰腺癌具有KRAS基因突变，但针对RAS通路的多种潜在抑制剂在十余年间不同的临床前和临床研究并没能获得成功，对于这种几乎“不可成药蛋白”，近年来依旧弦歌不辍。最近靶向RAS突变的MRTX849进入I/II期临床试验，治疗携带相关基因突变的晚期实体瘤患者。在未来几年中，针对RAS和 RAS下游通路的治疗依旧值得令人期待；对于RAS基因野生型的胰腺癌患者，较好的预后和尼妥珠单抗较好的反应率也令人鼓舞；90％的胰腺癌高表达EGFR，厄洛替尼作为第一个获批的胰腺癌靶向药物，尽管其在治疗转移性胰腺癌的临床研究中仅将中位OS延长了约2周，但其重要的意义仍旧不可忽视。尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗局限性胰腺癌取得生存期获益。此前曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗HER2过表达的转移性胰腺癌的研究未达目标，在未来，HER2基因扩增的抑制剂依旧值得尝试。尽管胰腺癌人群中NTRK融合基因并不高，但对于小部分人群，高达75%的缓解率依旧提供了足够的探索价值。
总之，基于分子分型和生物标志物个体化选择药物的精准治疗必将为胰腺癌治疗未来的发展趋势。
